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腹部脂肪如何導致第二型糖尿病?

第二型糖尿病難治癒,原來是腹部脂肪惹的禍!

哥倫比亞大學歐文醫學中心的研究團隊發現,被用於腸胃道中的降糖藥DPP-4抑制劑,在胃中無法有效防止脂肪慢性發炎,反而在肝中才有顯著療效。他們因此認為,若能讓DPP-4抑制劑在肝臟發揮藥效,應能有效增進治療效率。

腹部脂肪造成第二型糖尿病?! 


 根據《今日醫學新聞》的報導,美國哥倫比亞大學歐文醫學中心的塔巴斯博士與其研究團隊在小鼠實驗中發現,DPP-4抑制劑若在腸胃道中作用,雖能降低血糖,但因為抑制劑同時會觸發脂肪的慢性發炎反應抵銷藥效,因此無法有效抑制糖尿病症狀。

但當塔巴斯博士將DPP-4抑制劑用於肝臟時,他們發現成效驚人。不同於腸胃道,抑制劑在肝臟作用時,除了減緩脂肪發炎效應,也防止細胞發生「胰島素阻抗」,避免細胞不理會胰島素,一直處於不消化葡萄糖的狀態而無法有效降低血糖濃度。

《每日科學》指出,儘管理論上,只要把DPP-4抑制劑縮小到奈米尺度,就能夠順利使其僅在肝臟內作用,塔巴斯的團隊卻正在研究另一個方案。他們認為,與其將抑制劑縮小,不如利用siRNA(小分子干擾核醣核酸)關閉肝臟細胞的DPP-4,直接達到預防脂肪細胞慢性發炎的目的。

美國國立心、肺、血液研究所的研究員哈珊在看過此篇研究之後表示,這篇研究為第二型糖尿病的治療提供了新的走向。他認為,在這篇研究的基礎之上,學界應該繼續進行相關臨床研究,以證明此法能有效對抗胰島素阻抗,改善第二型糖尿病。



第二型糖尿病為糖尿病患者的主要好發病症,占所有糖尿病患者的九成。二型糖尿病患者主要發生在肥胖但缺乏運動的人身上。患者容易在初期罹患「胰島素阻抗」,在細胞長期不攝取葡萄糖改攝取脂肪酸的狀況下,造成分泌胰島素的Beta-細胞受損而失去功能。

腹部深處的脂肪要比身體其他地方的脂肪更多地增加胰島素抵抗性和2型糖尿病的風險。 人們已知當腹部脂肪產生炎症時,它會變得危險,但是人們很難確定是什麼引起這種炎症。

在一項新的研究中,來自美國哥倫比亞大學醫學中心的研究人員揭示出導致這種神秘炎症的至少一種罪魁禍首來自肝髒。他們發現在肥胖小鼠中,肝髒增加一種被稱作DPP4的酶的產生。這種酶通過血液進入腹部脂肪。一旦進入腹部的脂肪組織,DPP4協助激活炎性細胞。相關研究結果於2018年3月21日在線發表在Nature期刊上,論文標題為“Hepatocyte-secreted DPP4 in obesity promotes adipose inflammation and insulin resistance”。論文通信作者為哥倫比亞大學瓦格羅斯內外科醫生學會醫學教授Ira Tabas博士和哥倫比亞大學醫學科學助理教授Lale Ozcan博士。論文第一作者為哥倫比亞大學醫學中心研究員Devram Ghorpade博士。

圖片來自Nature,doi:10.1038/nature26138


好消息是正如這些研究人員在小鼠中證實的那樣,這種炎症能夠通過關閉肝髒中的DPP4產生來加以緩解。即便這些小鼠仍然肥胖,緩解腹部脂肪中的炎症可改善它們的胰島素抵抗性---2型糖尿病的核心問題。此外,未發表的數據表明這種通路也存在於人體中。

當前的DPP4抑制劑並不降低脂肪組織中的炎症或改善胰島素抵抗性

許多2型糖尿病患者口服DPP4抑制劑(被稱作gliptin)來協助控制他們的疾病。這些藥物通過阻止DPP4干擾一種刺激胰島素產生的激素來降低血糖。但是這些研究人員令人吃驚地發現這些藥物對肥胖小鼠腹部脂肪中的炎症沒有影響。

Tabas說,“gliptin抑制血液中的DPP4,因此它們在理論上應該阻止脂肪組織中的炎症,但是我們在我們的研究中沒有發現這一點。”

Tabas認為gliptin存在這種不足之處的原因可能與它們在腸道和肝髒中的作用有關。 “DPP4抑制劑通過抑制腸道中的DPP4來降低血糖。但是我們有證據表明腸道中的DPP4抑制劑最終也會促進脂肪組織中的炎症。這會抵消當這些藥物到達脂肪組織中的被稱作巨噬細胞的炎性細胞時它們可能具有的抗炎作用。”

當這些研究人員選擇性阻斷肝細胞內的DPP4產生時,他們能夠降低脂肪組織中的炎症,改善胰島素抵抗性,同時降低血糖。

這些發現提示著如果將DPP4抑制劑重定向到肝細胞中並遠離腸道,那麼它們可能更加有效。

將DPP4抑制劑直接運送到肝髒中

在理論上,當前的DPP4抑制劑可能通過將它們包裝到被運送到肝髒的納米顆粒中而被重定向。然而,這些研究人員正在研究一種使用小干擾RNA(siRNA)的替代方法來關閉肝細胞中的DPP4。Tabas說,為了確保siRNA達到合適的靶標,可將它們附著在對肝細胞有特異性親和力的某些糖分子上。

一種補充的方法是在腹部脂肪組織中阻斷巨噬細胞的DPP4活性。Tabas說,“從我們的研究中,我們知道DPP4與這些細胞表面上的一種分子相互作用,從而促進炎症產生。如果我們能夠阻止這種相互作用,那麼我們可能能夠阻止這種酶引起的炎症和胰島素抵抗性。”

文章來源
https://www.medicalnewstoday.com/articles/321301.php

Devram S. Ghorpade, Lale Ozcan, Ze Zheng et al. Hepatocyte-secreted DPP4 in obesity promotes adipose inflammation and insulin resistance. Nature, Published: 21 March 2018, doi:10.1038/nature26138


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